Một phân tích tổng hợp (meta-analysis) do Jiali Fan từ Bệnh viện Đại học Tây Trung Quốc số 2 thuộc Đại học Tứ Xuyên dẫn đầu nhằm mục đích tổng hợp các bằng chứng hiện có để xem xét mối liên hệ giữa việc mẹ sử dụng kháng sinh trong thai kỳ và nguy cơ mắc ADHD ở trẻ em.
Đáng chú ý, mối liên hệ thống kê này trở nên rõ rệt hơn khi kháng sinh được sử dụng trong tam cá nguyệt thứ hai hoặc thứ ba, giai đoạn then chốt của sự phát triển thần kinh thai nhi.
Những phát hiện này đã được công bố trên Tạp chí Journal of Affective Disorders, góp phần bổ sung bằng chứng về vai trò của các yếu tố môi trường trước sinh trong căn nguyên của ADHD.
Rối loạn tăng động giảm chú ý (ADHD) và các yếu tố nguy cơ trước sinh
Rối loạn tăng động giảm chú ý (ADHD) là rối loạn phát triển thần kinh phổ biến nhất hiện nay, thường đồng mắc với nhiều tình trạng phát triển thần kinh khác như rối loạn phổ tự kỷ (ASD), thiểu năng trí tuệ và rối loạn tic gây khó khăn cho việc can thiệp và hỗ trợ.
ADHD được đặc trưng bởi ba nhóm triệu chứng cốt lõi gồm thiếu chú ý, tăng động và bốc đồng, gây ra gánh nặng đáng kể cho cá nhân, gia đình và hệ thống xã hội (Posner et al., 2020).
Nguyên nhân của ADHD mang tính đa yếu tố, trong đó yếu tố di truyền đóng vai trò quan trọng, tuy nhiên ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy các yếu tố môi trường, đặc biệt là yếu tố nguy cơ trong giai đoạn trước sinh, có ảnh hưởng đáng kể đến sự phát triển của rối loạn này.
Mặc dù đã có nhiều nghiên cứu được tiến hành sâu rộng, các yếu tố nguy cơ cụ thể của ADHD vẫn chưa được thống nhất rõ ràng (Kian et al., 2022).
Đáng chú ý, tiếp xúc với kháng sinh trong thai kỳ là một trong những yếu tố môi trường đang ngày càng được quan tâm.
Tuy nhiên, các nghiên cứu hiện có về mối liên hệ giữa việc sử dụng kháng sinh trước sinh và nguy cơ mắc ADHD ở trẻ vẫn còn hạn chế và cho kết quả không nhất quán, một phần do khó kiểm soát các điều kiện phơi nhiễm và yếu tố gây nhiễu trong nghiên cứu quan sát.
Điều này cho thấy nhu cầu cấp thiết về các nghiên cứu quy mô lớn, kiểm soát tốt hơn nhằm làm rõ vai trò của yếu tố này trong căn nguyên của ADHD.
Thuốc kháng sinh là nhóm thuốc điều trị thiết yếu, đóng vai trò trung tâm trong phòng ngừa và điều trị các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn.
Thuốc kháng sinh cũng là một trong những loại thuốc được kê đơn thường xuyên nhất cho phụ nữ mang thai. Chúng rất cần thiết để điều trị các bệnh nhiễm trùng do vi khẩn, nếu không có thể gây hại cho mẹ và thai nhi.
Mặc dù đa số kháng sinh được xem là tương đối an toàn và chỉ gây ra ít tác dụng phụ cấp tính trong quá trình sử dụng.
Tuy nhiên ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy chúng có khả năng làm thay đổi đáng kể thành phần và chức năng của hệ vi sinh vật đường ruột, từ đó dẫn đến những hậu quả sức khỏe tiềm ẩn cả trong ngắn hạn và dài hạn
Mặc dù đa số kháng sinh được xem là tương đối an toàn và chỉ gây ra ít tác dụng phụ cấp tính trong quá trình sử dụng, ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy chúng có khả năng làm thay đổi đáng kể thành phần và chức năng của hệ vi sinh vật đường ruột, từ đó dẫn đến những hậu quả sức khỏe tiềm ẩn cả trong ngắn hạn và dài hạn.
Do thuốc kháng sinh không chỉ nhắm vào các vi khuẩn gây hại mà chúng còn ảnh hưởng đến cộng đồng vi sinh vật có lợi rộng lớn sống trong đường ruột của con người, được gọi là vi sinh vật.
Đáng chú ý, tiếp xúc với kháng sinh trước sinh không chỉ ảnh hưởng đến người mẹ mà còn tác động trực tiếp đến thai nhi.
Nhiều nghiên cứu gần đây cho thấy kháng sinh sử dụng trong thai kỳ có thể làm thay đổi cấu trúc và đa dạng của hệ vi sinh vật đường ruột ở trẻ sơ sinh, đặc biệt trong giai đoạn đầu đời – thời kỳ then chốt cho sự phát triển của hệ miễn dịch và thần kinh (Grech et al., 2021).
Bên cạnh đó, ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy mối liên hệ giữa ruột và não. Khái niệm này thường được gọi là trục ruột-não. Lý thuyết này cho rằng thành phần vi khuẩn đường ruột có thể ảnh hướng đến sự phát triển và chức năng của bộ não.
Ảnh hưởng này có thể xảy ra thông qua nhiều con đường sinh học khác nhau, chẳng hạn như sản xuất chất dẫn truyền thần kinh hoặc điều hòa phản ứng viêm.
Người mẹ truyền một số đặc điểm của hệ vi sinh vật của mình cho con qua việc mang thai. Bên cạnh đó, môi trường trong tử cung cũng ảnh hưởng đến sự phát triển ban đầu của các hệ thống sinh học của thai nhi.
Vì vậy, các nhà khoa học đã đặt giả thuyết cho rằng việc làm xáo trộn hệ vi sinh vật của người mẹ bằng kháng sinh có thể gây ra những tác động lâu dài đến sự phát triển thần kinh của trẻ.
Tuy nhiên, các nghiên cứu trước đây về vấn đề này đã cho kết quả không nhất quán: một số nghiên cứu phát hiện có nguy cơ, trong khi những nghiên cứu khác lại không tìm thấy mối liên hệ nào.
Nguyên cứu về việc sử dụng kháng sinh trong thai kỳ và nguy cơ mắc ADHD ở trẻ em
Một phân tích tổng hợp (meta-analysis) do Jiali Fan từ Bệnh viện Đại học Tây Trung Quốc số 2 thuộc Đại học Tứ Xuyên dẫn đầu nhằm mục đích tổng hợp các bằng chứng hiện có để xem xét mối liên hệ giữa việc mẹ sử dụng kháng sinh trong thai kỳ và nguy cơ mắc ADHD ở trẻ em.
Họ tìm cách làm rõ mối quan hệ tiềm ẩn này bằng cách kết hợp dữ liệu từ nhiều nguồn khác nhau. Cách tiếp cận này cho phép thực hiện phân tích thống kê vững chắc và đáng tin cậy hơn so với bất kỳ nghiên cứu đơn lẻ nào có thể tự thực hiện.
Nhóm nghiên cứu đã tìm kiếm trong các cơ sở dữ liệu y khoa lớn các nghiên cứu đoàn hệ quan sát được công bố cho đến tháng 10 năm 2024. Họ tuân thủ các hướng dẫn nghiêm ngặt để lựa chọn các nghiên cứu chất lượng cao.
Phân tích cuối cùng bao gồm chín nghiên cứu lớn. Các nghiên cứu này đại diện cho một tập hợp đối tượng tham gia khổng lồ khi được gộp lại, với tổng cộng hơn 6,1 triệu cặp mẹ – con. Dữ liệu bao quát các quần thể dân cư đến từ nhiều khu vực khác nhau, bao gồm các quốc gia ở Bắc Mỹ, châu Âu và châu Á.
Phát hiện chính của phân tích cho thấy một mối liên hệ dương. Dữ liệu tổng hợp chỉ ra rằng trẻ em tiếp xúc với kháng sinh khi còn trong bụng mẹ có tỷ lệ nguy cơ là 1,15 so với những trẻ không tiếp xúc.
Con số này tương đương với mức tăng 15% nguy cơ tương đối phát triển rối loạn tăng động giảm chú ý (ADHD).
Một thước đo thống kê khác được sử dụng trong nghiên cứu, tỷ lệ chênh lệch, cho thấy khả năng tăng lên này là 28%.
Sau đó, các nhà nghiên cứu tiếp tục phân tích dữ liệu để xem thời điểm tiếp xúc với kháng sinh có ảnh hưởng hay không. Thai kỳ được chia thành ba giai đoạn riêng biệt, gọi là các tam cá nguyệt.
Kết quả phân tích cho thấy không có mối liên hệ thống kê giữa việc sử dụng kháng sinh trong tam cá nguyệt thứ nhất và chẩn đoán ADHD về sau. Sự thiếu vắng mối liên hệ này trong giai đoạn đầu thai kỳ là nhất quán trên toàn bộ dữ liệu.
Tuy nhiên, có mối liên hệ ở giai đoạn sau của thai kỳ. Nghiên cứu đã cho thấy được mối liên hệ khi sử dụng kháng sinh trong giai đoạn giữa thai kỳ. Mối liên hệ tương tự cũng được quan sát thấy đối với việc sử dụng kháng sinh trong giai đoạn cuối thai kì.
Từ những điều trên, có thể thấy thời điểm tiếp xúc có thể là một yếu tố quan trọng trong mối quan hệ giữa việc sử thuốc kháng sinh trong thai kỳ và nguy cơ mắc ADHD ở trẻ.
Ngoài yếu tố thời gian, nhóm nhiên cứu còn điều tra tần suất sử dụng kháng sinh để xác định xem việc dùng nhiều đợt thuốc hơn có làm thay đổi nguy cơ mắc ADHD ở trẻ không.
Qua phân tích dữ liệu cho thấy sử dụng một đợt kháng sinh duy nhất không có mối liên hệ thống kê với việc tăng nguy cơ ADHD ở trẻ. Mối liên hệ này chỉ rõ ràng khi người mang thai sử dụng kháng sinh lặp đi lặp lại.
Khi người mẹ được điều trị bằng hai đợt kháng sinh riêng biệt, nguy cơ mắc ADHD ở trẻ tăng lên. Nguy cơ này còn tăng cao hơn nữa đối với những người được điều trị từ ba đợt trở lên.
Phát hiện này gợi ý về một hiệu ứng tích lũy tiềm tàng, cho thấy việc hệ vi sinh vật của người mẹ bị xáo trộn thường xuyên hơn có thể tương ứng với xác xuất cao hơn dẫn đến nguy cơ mắc ADHD ở trẻ.
Các nhà nghiên cứu cũng thực hiện phân tích độ nhạy để kiểm tra tính vững chắc của kết luận. Quá trình này bao gồm việc loại bỏ từng nghiên cứu một khỏi các phép tính để đảm bảo rằng không có bộ dữ liệu đơn lẻ nào làm sai lệch kết quả. Các phát hiện vẫn ổn định trong suốt quá trình này.
Sự nhất quán này cho thấy mối liên hệ quan sát được là vững chắc trên các quần thể nghiên cứu khác nhau được đưa vào phân tích. Mặc dù có những phát hiện như vậy, các tác giả nhấn mạnh rằng kết quả cần được diễn giải một cách thận trọng.
Một số hạn chế của nghiên cứu về việc sử dụng kháng sinh trong thai kỳ và nguy cơ mắc ADHD ở trẻ em
Bởi vì thiết kế nghiên cứu mang tính quan sát, nghĩa là nó có thể phát hiện mối tương quan giữa hai hiện tượng, nhưng không thể chứng minh rằng hiện tượng này gây ra hiện tượng kia. Có thể vẫn tồn tại những yếu tố khác giải thích cho mối liên hệ này.
Cách giải thích thay thế nổi bật nhất cho mối liên hệ này chính là bản thân tình trạng nhiễm trùng tiềm ẩn. Phụ nữ được kê đơn kháng sinh là vì họ đang mắc bệnh, chứ không phải ngẫu nhiên sử dụng thuốc.
Khi cơ thể bị nhiễm trùng, hệ miễn dịch sẽ được kích hoạt, dẫn đến các phản ứng viêm và những thay đổi sinh lý phức tạp. Những phản ứng này, đặc biệt là tình trạng sốt hoặc viêm kéo dài ở người mẹ, có thể ảnh hưởng đến môi trường phát triển của thai nhi.
Do đó, hoàn toàn có khả năng rằng chính cơn sốt của mẹ hoặc quá trình viêm do nhiễm trùng gây ra mới là yếu tố tác động đến sự phát triển não bộ của thai nhi, chứ không phải bản thân thuốc kháng sinh.
Nói cách khác, mối liên hệ được quan sát thấy có thể phản ánh tác động của bệnh lý nền hơn là tác động trực tiếp của việc sử dụng thuốc.
Điều này làm cho việc xác định nguyên nhân thực sự trở nên phức tạp hơn và nhấn mạnh nhu cầu cần có thêm các nghiên cứu được thiết kế chặt chẽ hơn để phân biệt rõ vai trò của nhiễm trùng, phản ứng miễn dịch của mẹ và tác động của thuốc trong thai kỳ.
Một số nghiên cứu được đưa vào phân tích đã cố gắng điều chỉnh yếu tố này. Ví dụ, một nghiên cứu đã tính đến tình trạng nhiễm trùng ở mẹ và vẫn tìm thấy mối liên hệ với thuốc.
Tuy nhiên, không phải tất cả các nghiên cứu đều có thể tách biệt hoàn toàn tác động của bệnh tật khỏi tác động của phương pháp điều trị. Đây vẫn là một thách thức chính trong lĩnh vực nghiên cứu này.
Một hạn chế đáng chú ý khác của phân tích là sự thiếu chi tiết liên quan đến từng loại thuốc cụ thể. Kháng sinh là một nhóm thuốc rất đa dạng.
Các loại kháng sinh khác nhau tác động lên vi khuẩn theo những cơ chế khác nhau và gây ra các ảnh hưởng không giống nhau đối với hệ vi sinh vật đường ruột. Dữ liệu hiện tại không cho phép các nhà nghiên cứu xác định liệu một số nhóm kháng sinh cụ thể có mang nguy cơ cao hơn so với các nhóm khác hay không.
Nghiên cứu cũng thiếu thông tin chính xác về liều lượng sử dụng. Khi không biết rõ lượng thuốc thực tế được dùng, việc xác định một ngưỡng sinh học cụ thể liên quan đến nguy cơ trở nên rất khó khăn. Các nhà nghiên cứu chủ yếu dựa vào hồ sơ kê đơn và bệnh án y tế.
Những hồ sơ này chỉ xác nhận rằng đơn thuốc đã được cấp phát, nhưng không phải lúc nào cũng đảm bảo rằng người bệnh đã sử dụng thuốc đúng liều, đúng thời gian hoặc đúng cách theo chỉ định.
Các cơ chế sinh học được đề xuất hiện vẫn mang tính giả thuyết.
Mặc dù các nghiên cứu trên động vật cho thấy kháng sinh có thể làm thay đổi hành vi ở chuột thông qua việc tác động lên hệ vi khuẩn đường ruột, nhưng mối liên hệ này vẫn chưa được chứng minh một cách chắc chắn ở con người.
Con đường tác động từ hệ vi sinh vật đường ruột của người mẹ đến sự phát triển não bộ của thai nhi vẫn là một lĩnh vực đang được tiếp tục nghiên cứu và tranh luận trong khoa học.
Các tác giả khuyến nghị rằng những nghiên cứu trong tương lai nên được thiết kế theo hướng tiền cứu. Điều này có nghĩa là tuyển chọn phụ nữ mang thai ngay từ đầu và theo dõi họ trong suốt thai kỳ cũng như sau sinh.
Những nghiên cứu như vậy cần ghi nhận một cách chi tiết và hệ thống loại kháng sinh cụ thể, liều lượng, cũng như thời gian sử dụng thuốc. Cách tiếp cận này sẽ cho phép phân tích nguy cơ ở mức độ tinh vi và chính xác hơn.
Ngoài ra, các nhà nghiên cứu cũng đề xuất sử dụng những thiết kế nghiên cứu nâng cao nhằm loại trừ các yếu tố di truyền.
So sánh giữa các anh chị em ruột là một công cụ đặc biệt hiệu quả. Bằng cách so sánh một người con được phơi nhiễm với kháng sinh trong thai kỳ với một người anh/chị/em không có sự phơi nhiễm này, các nhà khoa học có thể kiểm soát được các yếu tố di truyền chung và môi trường gia đình tương đồng.
Điều này giúp cô lập tốt hơn tác động thực sự của thuốc đối với kết quả phát triển thần kinh.
Trong thực hành lâm sàng, kháng sinh vẫn là những công cụ điều trị thiết yếu. Những rủi ro của việc không điều trị nhiễm khuẩn trong thai kỳ đã được ghi nhận rõ ràng trong y văn và có thể dẫn đến các hậu quả nghiêm trọng cho cả mẹ và thai nhi.
Các tác giả nhấn mạnh rằng những phát hiện của họ không nhằm làm nản lòng việc điều trị cần thiết. Ngược lại, kết quả nghiên cứu nhằm làm nổi bật tầm quan trọng của việc kê đơn kháng sinh một cách thận trọng và có cân nhắc.
Các bác sĩ nên tiếp tục đánh giá kỹ lưỡng giữa lợi ích và nguy cơ trong từng trường hợp cụ thể. Nghiên cứu này ủng hộ quan điểm rằng kháng sinh chỉ nên được sử dụng khi có chỉ định rõ ràng về mặt y khoa.
Việc tránh sử dụng không cần thiết hoặc lặp đi lặp lại các đợt kháng sinh có thể mang lại lợi ích lâu dài. Điều này phù hợp với các hướng dẫn chung trong y học hiện đại về quản lý và sử dụng kháng sinh hợp lý (antibiotic stewardship).
Một lời từ PSYEZ
Tổng hợp các bằng chứng hiện có có thể thấy việc sử dung kháng sinh trong thời gian thai kì có liên quan đến nguy cơ tăng ADHD ở trẻ, đặc biết khi dùng ở tam cá nguyệt thứ hai và tam cá nguyệt thứ ba hoặc sử dụng lặp đi lặp lại nhiều đợt. Tuy nhiên, do tính chất quan sát của các nghiên cứu và nhiều yếu tố gây nhiễu, mối quan hệ này chưa thể được xem là mối quan hệ nhân quả.
Kháng sinh vẫn đóng vai trò thiết yếu trong điều trì nhiễm trùng khi mang thai, nhưng kết quả nghiên cứu nhấn mạnh tầm quan trọng của việc kê đơn thuốc và sử dụng kháng sinh hợp lý.
Đồng thời cho thấy nhu cầu cần thêm các nghiên cứu với dữ liệu chi tiết hơn về loại kháng sinh, liều lượng, thời gian sử dụng, cũng như các thiết kế kiểm soát tốt yếu tố di truyền (như so sánh anh chị em ruột), là cần thiết để làm sáng tỏ cơ chế sinh học tiềm ẩn và xác định chính xác mức độ rủi ro.
Tài liệu tham khảo
Fan, J., Wu, S., Huang, C., Xiao, D., & Tang, F. (2026). Meta-analysis of the association between prenatal antibiotic exposure and risk of childhood attention-deficit/hyperactivity disorder. Journal of affective disorders, 392, 120168. https://doi.org/10.1016/j.jad.2025.120168
Posner, J., Polanczyk, G. V., & Sonuga-Barke, E. (2020). Attention-deficit hyperactivity disorder. Lancet (London, England), 395(10222), 450–462. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)33004-1
Kian, N., Samieefar, N., & Rezaei, N. (2022). Prenatal risk factors and genetic causes of ADHD in children. World Journal of Pediatrics, 18(5), 308-319.
Grech, A., Collins, C. E., Holmes, A., Lal, R., Duncanson, K., Taylor, R., & Gordon, A. (2021). Maternal exposures and the infant gut microbiome: a systematic review with meta-analysis. Gut microbes, 13(1), 1897210.
